Методичка
по орфанным
заболеваниям
Это редкие болезни, которые встречаются
у небольшого числа людей.
Что такое
орфанные
заболевания?
Обычно такие заболевания имеют генетическую природу, часто являются хроническими и угрожают жизни. Из-за их редкости диагностика и лечение могут быть сложными, а также требуют особого внимания со стороны медицины и общества.
В разных странах к орфанным относят заболевания с определенной частотой встречаемости, например, не более 10 случая на 100 000 человек.
Орфанные заболевания чаще всего являются следствием наследственного нарушения обмена веществ и могут затрагивать все органы и системы, изолированно или комплексно. Возникновение подобных заболеваний возможно вследствие генных, геномных или хромосомных мутаций. Клинически орфанные заболевания могут проявляться уже с первых дней жизни ребенка или же иметь смазанную клиническую картину и манифестировать с течением роста и развития. Иногда чтобы заболевание дало о себе знать, должны пройти годы, а может быть и настолько легкая форма, что заболевание течет практически незаметно. Орфанные заболевания имеют разную степень тяжести, одни пациенты, получая современную своевременную терапию, живут полноценно до преклонного возраста, а при тяжелых мутациях летальный исход вероятно наступит до пяти лет жизни.
Признаки заболеваний
Таким образом, орфанные (редкие) заболевания –
это болезни, для которых характерно три основных признака:
Редкость
заболевания
Редко встречаются в популяции населения;
Хронически
угрожает жизни
Являются хроническими жизнеугрожающими (life-threatening) или вызывающими инвалидизирующие расстройства (chronical debilitating diseases);
Специфическое
лечение
Требующие для своего лечения специфические средства (орфанное средство – orphan drugs).
Причины возникновения
Как было сказано выше, причина возникновения орфанных болезней в большей степени генетическая. Повреждения генетического материала могут встречаться на разном уровне: генном, хромосомном или геномном.
Мутации на генном уровне возникают при нарушении нуклеотидной цепочки, может выпадать, добавляться или изменяться один нуклеотид на другой, что изменяет генетическую информацию.
Мутации на хромосомном уровне обусловлены нарушением структуры хромосомы. Этот вид включает такие изменения как:
Делеция
(выпадение участка хромосомы);
Транслокация
(перенос части хромосомы в другое место, например, на другую хромосому);
Инверсия
(переворот части
хромосомы на 180
градусов);
Дупликация
(удвоение части
хромосомы).
К тому же орфанные заболевания могут иметь приобретенный характер, и развиваться при аутоиммунных процессах, системных нарушений, воздействии инфекционных и токсических агентов.
Но даже с учетом вышеизложенных механизмов, причины некоторых заболеваний еще не ясны, и лечения для многих редких болезней и симптомов пока не разработано.
Классификация орфанных заболеваний может проводиться
по различным критериям.
Генетическое заболевание
Одним из самых распространенных подходов является разделение их по этиологическим причинам. В первую очередь можно выделить генетические заболевания, которые возникают из-за мутаций в специфических генах.
К этому классу относятся заболевания как моногенного типа, такие как муковисцидоз или гемофилия, так и более сложные хромосомные аномалии, например, синдром Дауна, связанный с изменением количества хромосом или их структуры.
Также существуют митохондриальные заболевания, наследуемые по материнской линии, связанные с мутациями
в митохондриальной ДНК.
Вирусное воздействие
Кроме генетических, орфанные заболевания также могут быть приобретенными, когда их причина заключается в воздействии факторов окружающей среды, инфекций или токсинов.
Например, после воздействия определенных вирусов у некоторых людей может развиться спонтанное заболевание, для которого нет ясной предрасположенности в семье.
метаболические нарушения
Другой подход к классификации основан на патофизиологических механизмах. Здесь выделяют метаболические нарушения, возникающие в результате дефицита или недостатка определенных ферментов. Это может проявляться в виде заболеваний, таких как фенилкетонурия, когда организму не хватает фермента для расщепления аминокислоты фенилаланина. Нарушения транспорта веществ также могут привести к серьезным последствиям, как, например, в случае муковисцидоза, который затрагивает многие системы организма.
нейродегенеративные заболевания
Дополнительно можно выделить орфанные заболевания, связанные с иммунной системой, которые могут проявляться в виде автоиммунных расстройств, таких как первичный иммунодефицит. Нейродегенеративные заболевания — еще одна большая группа, где нарушения проявляются
в функционировании нервной системы и могут проявляться в виде таких состояний, как болезнь Осгуда-Шлаттера, либо различные формы наследственной атаксии.
заболевания ЦНС
Если рассматривать классифицирование орфанных заболеваний по системам органов, то можно отметить, что заболевания центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и эндокринной системы имеют свои специфические примеры, такие как редкие гормональные расстройства, которые также могут оказать серьезное влияние на здоровье.
Примеры
орфанных
заболеваний
В результате этого нарушения в организме пациентов образуется густая и липкая слизь, которая накапливается
преимущественно в легких и поджелудочной железе.
СМА
спинальная мышечная атрофия
Еще одним орфанным заболеванием является спинальная мышечная атрофия (СМА) – это генетическое заболевание, характеризующееся развитием прогрессирующей мышечной слабости. СМА возникает из-за мутации гена SMN1, которая приводит к нарушению работы двигательных нейронов спинного мозга – особых клеток, которые отвечают за передачу сигнала от нервной системы к мышцам.
В результате развивается нарастающая мышечная слабость конечностей. Из-за того, что мышцы теряют связь с нервными клетками, происходит гипотрофия мышц (то есть теряется мышечная масса). Кроме того, заболевание также характеризуется скелетными нарушениями (сколиозом, деформациями грудной клетки), из-за ограничения подвижности суставов развиваются контрактуры, постепенно развивается дыхательная недостаточность.
Интеллект при СМА остается полностью сохранным и развивается так же, как у здоровых людей. Новейшие методы лечения, такие как генотерапия, внедрение препаратов, направленных на увеличение уровня белка SMN, изменили подход к лечению данной патологии и дали надежду многим семьям.
Мышечная дистрофия
Дюшенна
Мышечная дистрофия Дюшенна — это наиболее распространенная форма дистрофии, также называемая Х-сцепленной мышечной дистрофией. Она вызывается мутацией в гене, кодирующем белок дистрофин, который необходим для поддержания структуры мышечных клеток.
Заболевание проявляется в детском возрасте и сопровождается прогрессирующей мышечной слабостью, начиная с бедер и плеч, и в конечном итоге затрагивая все основные группы мышц, что влечет за собой утрату независимости и, в большинстве случаев, необходимость использования инвалидной коляски. У детей с мышечной дистрофией Дюшенна также могут возникать проблемы с сердечно-сосудистой системой и дыханием.
На данный момент лечение этой болезни ограничено, но новые методы генетической терапии и поддерживающая терапия дают надежду на улучшение качества жизни пациентов и замедление прогрессирования заболевания.
Синдром Алажилля
Поражение печени является доминирующим признаком у большинства пациентов с синдромом Алажилля.
Внутрипеченочные желчные протоки остаются недоразвитыми, что затрудняет отток желчи, и она накапливается в клетках печени. Как следствие, происходит поражение печени, нарушение процессов пищеварения и всасывания питательных веществ и витаминов в кишечнике.
Каждое из перечисленных заболеваний требует внимательного подхода как со стороны медицинских специалистов, так и со стороны общества, чтобы обеспечить пациентам надлежащую медицинскую помощь и поддержку.
2. Распространение
Статистика заболеваний
8000
В настоящее время в мире известнооколо 8 тысяч редких заболеваний
6-8%
Количество пациентов с редкими заболеваниями составляет 6–8% от всего населения.
Около 30% детей с редкими (орфанными) заболеваниями не доживают до 5 лет.
Распространённость
в России
Статья 44 относит к числу орфанных те заболевания, у которых распространенность не более 10 случаев на 100 000 населения.
По данным EURORDIS:
В странах ЕС:
30 млн пациентов
с орфанными заболеваниями
В России:
около 17,5 тыс. больных
с 24 жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими заболеваниями.
Среди различных популяций встречаемость редких болезней будет различна, т.е. болезнь, редкая в одной популяции может быть часто встречаемой среди других популяций. Например, муковисцидоз (кистозный фиброз) — генетическое заболевание, редкое для многих частей Азии, но достаточно частое в Европе и бывших европейских колониях. Многие инфекционные заболевания часто встречаются на какой-либо определенной территории и редки в других местах планеты. Иные виды заболеваний, например, редкие формы рака, не имеют каких-то неоднородностей во встречаемости и являются просто редкими. Например, любые формы рака у детей считаются редкими, поскольку рак развивается у небольшого количества детей.
3. Как заподозрить
орфанные заболевания,
их диагностика
Симптомы и признаки, характерные для орфанных заболеваний.
Необычные и разнородные симптомы
Могут проявляться по очереди или одновременно
Не укладываются в стандартные клинические картины
Возраст начала заболевания сильно варьируется:
Многие редкие болезни начинают проявляться
с рождения или в детском возрасте. Например, спинальная мышечная атрофия, несовершенный остеогенез, мукополисахаридоз, ахондроплазия.
Болезнь Гентингтона, спинно-мозжечковая атаксия, саркома Капоши и рак щитовидной железы
манифестируют в зрелом возрасте.
И хотя многие заболевания начинаются в раннем возрасте, постановка диагноза может быть отсрочена на долгие годы.
Симптоматика орфанных заболеваний характеризуется высокой степенью вариабельности,
что существенно затрудняет процесс диагностики.
У пациентов могут наблюдаться разнообразные проявления:
Хроническая усталость
Частые головные боли
Дерматологические нарушения
Патологии со стороны внутренних органов
Сердце
Сосудистая система
Дыхательная система
Некоторые орфанные заболевания ассоциированы с аномалиями развития, которые могут варьироваться от легких изменений внешнего вида до серьезных врожденных пороков, требующих хирургического вмешательства. Эти аномалии могут касаться различных систем органов, включая сердечно-сосудистую, скелетную и нервную системы.
Методы диагностики
орфанных заболеваний.
XX век — прорыв в диагностике:
Развитие генетического тестирования и биотехнологий
сделало диагностику редких болезней доступной.
К диагностике орфанных заболеваний необходим комплексный подход, включающей консультации узких специалистов, результаты лабораторных, инструментальных и функциональных проб. Помимо общеизвестных общих анализов крови, мокроты, биоптата в настоящее время существуют и современные специфические методы диагностики.
На данный момент одним из первых и доступных методов диагностики орфанных заболеваний является неонатальный скрининг,
его проводят еще в роддоме на четвертые сутки жизни у доношенного ребенка и на седьмые сутки жизни недоношенным детям.
Ранее в перечень неонатального скрининга были включены: фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз,
галактоземия и адреногенитальный синдром.
В 2024 году в список расширенного неонатального скрининга на орфанные заболевания включены 24 заболевания, в том числе:
болезнь кленового сиропа, тирозинемия тип I, гомоцистинурия, классическая фенилкетонурия и т.д.
Специфика лечения
орфанных заболеваний
Стандартные методы лечения.
Ключевые методы:
Ферментная
заместительная
терапия
Для патологий, которые связаны с отсутствием или недостатком ферментов (болезнь Гоше, болезнь Помпе, мукополисахаридоз I типа, VII типа), применяют ферментную заместительную терапию
Диетотерапия
Некоторые заболевания обмена веществ, такие как фенилкетонурия, синдром дефицита транспортера глюкозы I типа, тирозинемия, купируют диетотерапией.
Моноклональные
антитела и
трансплантация
При редких злокачественных заболеваниях крови проводят трансплантацию костного мозга.
В последние годы развивается технология редактирования генома, которая позволяет восстановить биохимические механизмы, нарушенные мутациями. Это открывает широкие возможности для излечения таких генетических заболеваний, как миодистрофия Дюшенна, гемофилия, фенилкетонурия и некоторых других.
Государственные
стандарты
- В Перечень № 403 включено 24 орфанных заболевания
- По 16 нозологиям разработаны стандарты оказания помощи
- Терапия направлена на патологию, а не только симптомы
Мультидисциплинарный подход играет важную роль в управлении лечением орфанных заболеваний. Часто лечение требует участия различных специалистов, таких как генетики, неврологи, кардиологи, терапевты и другие врачи, что позволяет учитывать все клинические аспекты заболевания. Это командное взаимодействие способствует более полному и всеобъемлющему ведению пациента.
Инновационные
подходы и разработки
к новым стратегиям диагностики
и лечения орфанных заболеваний.
Генотерапия
Генотерапия представляет собой один из наиболее прорывных подходов в лечении орфанных заболеваний, основанный на модификации генетического материала пациента.
Молекулярные лекарства
Препараты, направленные на специфические молекулярные мишени, становятся все более актуальными в контексте лечения орфанных заболеваний.
Клеточные технологии
Стволовые клетки используют для замещения дефектных, как при адренолейкодистрофии, что помогает восстановить функции организма.
Персонализированная медицина
Основана на анализе генетических и молекулярных особенностей болезни. Секвенирование ДНК помогает выявить мутации и подобрать индивидуальное лечение с минимальными побочными эффектами.
Инновационные технологии доставки лекарств
Наночастицы, липосомы и местное введение обеспечивают точную доставку препаратов к поражённым клеткам и снижают побочные эффекты.
Сложности в оказании
помощи пациентам
с орфанными заболеваниями.
Существует ряд затруднений, с которыми имеют дело как сами орфанные больные, так и медицинские специалисты, оказывающие им помощь. Можно перечислить наиболее актуальные из указанных проблем:
1) отсутствие специализированных клиник и госпиталей с подходящими условиями, позволяющими качественно диагностировать и лечить пациентов с редкими заболеваниями, кроме того, в отечественной медицине мало опытных специалистов в рассматриваемой сфере;
2) недостаток информационной поддержки для больных и для врачей, которые не получают достаточных сведений научного и медицинского характера, имеющих отношение к орфанным заболеваниям;
3)ограниченная эффективность точной диагностики орфанных заболеваний на уровне первичного звена и в стационарах;
4)плохая доступность специализированного лечения для орфанных больных в субъектах РФ;
5) отсутствие разработанных медицинских стандартов лечения для ряда нозологических форм;
6) отсутствие образовательных курсов для врачей первичного медицинского звена, непосредственно принимающих пациентов с орфанными заболеваниями;
7) не существует на федеральном и региональном уровне четкой системы, обеспечивающей больных лекарственными веществами;
8) нет общепринятых методов назначения цен на орфанные препараты, отечественная фармакологическая промышленность не производит многие необходимые лекарства;
9) требуется дальнейшее усовершенствование законодательства в целях совершенствования лекарственного снабжения пациентов с орфанными болезнями.
5. Куда обратиться для
диагностики и лечения
Алгоритм действий при подозрении
на орфанное заболевание.
Подозрение на орфанное заболевание является многоэтапным процессом, требующим систематического и детализированного подхода. Этот процесс включает в себя сбор анамнеза, проведение клинического обследования, назначение и интерпретацию специфических диагностических тестов и анализов. Ниже представлен алгоритм, который может служить общей схемой для специалистов в области здравоохранения.
Сбор анамнеза.
Семейный анамнез: · оценка наличия аналогичных заболеваний у ближайших и дальних родственников,
что может свидетельствовать о наследственном характере болезни.
Клинические симптомы: документация и детальное описание всех имеющихся у пациента симптомов, включая их начало,
продолжительность, а также динамику проявлений. Например, при подозрении на синдром Марфана имеется вероятность
наблюдения таких клинических проявлений, как высокая сложность стабильности, а также кардиологические патологии.
Первичное клиническое обследование
Физикальное обследование: оценка внешних признаков заболевания, что может быть информативно для диагностики. Например, при спинальной мышечной
атрофии могут быть зафиксированы признаки мышечной гипотонии и ослабления мышечной силы.
Биохимический анализ крови: проведение общего анализа крови
и биохимического профиля для оценки функционального состояния органов и систем организма, а также выявления возможных метаболических нарушений.
Консультация специалистов
Генетики: для оценки риска передачи наследственных заболеваний и проведения соответствующих генетических тестов, которые могут подтвердить или опровергнуть предположение о наличии орфанного заболевания.
Узкоспециализированные врачи в зависимости от клинических проявлений заболевания (например, неврологи при подозрении на нейромышечные заболевания, такие как СМА, миастения; кардиологи при подозрении на заболевания сердца и т.д.).
Клиники, специализирующиеся на орфанных заболеваниях: такие учреждения, как правило, располагают командой экспертов, способных оказать квалифицированную помощь в диагностике и терапии.
Генетическое
тестирование.
Целевое тестирование: направлено на выявление специфических мутаций, например, тест на наличие мутации в гене
FBN1 для синдрома Марфана.
Экзомное или геномное секвенирование: позволяет сразу исследовать множество генов. Это может быть особенно
полезно при редких формах спинальной мышечной атрофии.
Специфические тесты
и исследования
Иммунологические исследования: при подозрении на системные заболевания может потребоваться определение антител к ядерным антигенам.
Метаболические тесты: например, в случае подозрения на метаболические расстройства, такие как муковисцидоз, может потребоваться исследование
пота на соль и другие метаболиты.
Инструментальные исследования: такие как магнитно-резонансная томография или компьютерная томография, если это обосновано клиническими проявлениями.
Интерпретация данных и
окончательный диагноз.
На основании собранной информации, проведённых исследований и консультаций можно формулировать окончательный диагноз. Кроме того, важно рассмотреть возможность мультидисциплинарного подхода, который будет включать в себя взаимодействие специалистов различных областей медицины для оптимизации диагностического процесса и управления пациентом.
Мониторинг и успешность лечения
После установления диагноза важно организовать регулярный мониторинг состояния пациента и оценку эффективности назначенного лечения.
с участием разных специалистов, обеспечивающий точную диагностику и
лечение, а значит — лучшее качество жизни для пациента и его семьи.
Где в РФ занимаются
орфанными заболеваниями.
Генетическое консультирование
доступно в 83 субъектах РФ
Неонатальный и пренатальный
скрининг — в 76 субъектах
Национальные медицинские исследовательские центры.
ННЦ здоровья детей (Москва). Центр проводит исследования и лечение болезней, включая редкие генетические патологии.
ФГБУ «НМИЦ детской гематологии и трансплантации» (Москва). Специализируется на редких формах анемий и наследственных заболеваниях крови.
Клинические и научные институты.
Институт медицинской генетики (Национальный медицинский исследовательский центр генетики).
Занимается генетическим тестированием и консультациями для пациентов с орфанными заболеваниями.
Клиника традиционной и инновационной медицины при МГМУ им. И.М. Сеченова. Проводит диагностику
и лечение
редких заболеваний с применением современных методов медицины.
Специализированные отделения
в крупных больницах.
Городская клиническая больница скорой медицинской помощи (ГКБ СМП) им. Н.А. Семашко (Москва). Имеет отделение генетики и занимается соматическими и наследственными болезнями.
Региональные центры
и учреждения.
Научные и исследовательские
лаборатории.
Общественные организации
и пациентские союзы.
